Генные болезни — это разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне. В настоящее время описано более 3 тыс. таких наследственных болезней. Генные болезни чаще всего проявляются наследственными дефектами обмена веществ — ферментопатиями. Выделяются мутации структурных и функциональных генов.
Мутации структурных генов
Сдвиг рамки считывания — вставка или выпадение одной или нескольких пар нуклеотидов. В зависимости от места вставки или выпадения изменяется меньшее или большее число кодонов.
Транзиция — замена одного пуринового основания на другое пуриновое или пиримидинового на другое пиримидиновое. При этом изменяется тот кодон, в котором произошла замена.
Трансверсия — замена пуриновых оснований на пиримидиновые или пиримидиновых на пуриновые; изменяется тот кодон, в котором произошла замена.
Мутации структурных генов приводят к мисценсмутациям (изменению смысла кодонов и образованию других белков) или к нонсенсмутациям (образованию кодонов-терминаторов, которые определяют окончание считывания информации). При мутациях структурных генов синтезируются аномальные продукты (ферменты).
Мутации функциональных генов
Заключаются в изменении нетранскрибируемой части молекулы ДНК, что вызывает нарушение регуляции работы структурных генов. Это может приводить к снижению или повышению скорости синтеза соответствующего белка в разной степени.
При генных болезнях наблюдаются два вида изменения белковых продуктов
Первая группа болезней связана с качественными изменениями (обусловленными мутациями структурных генов) белковых молекул, то есть с наличием у больных аномальных белков (например, аномальные гемоглобины). Другая группа заболеваний характеризуется количественными изменениями содержания нормального белка в клетке (повышенное, пониженное), что вызвано чаще всего мутациями функциональных генов. Одна и та же генная болезнь может быть обусловлена разными мутациями.
Генные болезни у ребенка, детей. Наследование
Генные болезни наследуются по законам Менделя в том случае, когда речь идет о полных формах, обусловленных гаметическими мутациями. Это могут быть новые или унаследованные от предыдущих поколений мутации. В этих случаях патологические гены присутствуют во всех клетках организма.
Однако генные мутации могут возникнуть в одной из клеток на разных стадиях дробления зиготы, и тогда организм будет мозаичен по данному гену. В одних клетках у него будет функционировать нормальная аллель, а в других — мутантная. Если эта мутация доминантная, то она проявится фенотипически в соответствующих клетках и может привести к развитию болезни (вероятно, менее тяжелой формы, чем у полных мутантов).
Первичные эффекты мутантных генов могут проявляться в 4 вариантах: отсутствие синтеза полипептида, синтез аномального полипептида, количественно недостаточный синтез полипептида, количественно избыточный синтез полипептида. На основе первичного эффекта развертывается весь сложный патогенез генной болезни, проявляющийся определенной клинической картиной.
Патологические мутации могут реализовываться в разные периоды онтогенеза. Большая часть их проявляется внутриутробно (до 25 % всей наследственной патологии) и в допубертатном возрасте (45 %). Около 25 % патологических мутаций проявляются в пубертатном и юношеском возрасте, и лишь 10 % моногенных болезней развиваются в возрасте старше 20 лет.
Вещества, накапливающиеся в результате отсутствия или снижения активности ферментов, либо сами оказывают токсическое действие, либо включаются в цепи вторичных обменных процессов, в результате которых образуются токсические продукты. Общая частота генных болезней в популяциях людей составляет 2-4 %.
Несовместимости матери и плода по антигенам групп крови
Самостоятельную группу составляют наследственно обусловленные заболевания, возникающие при несовместимости матери и плода по антигенам групп крови. В этом случае наблюдается гемолитическая болезнь новорожденных.
Типичным примером антигенной несовместимости матери и плода является несовместимость по резус-фактору. При браке женщины, имеющей резус-отрицательную группу крови, с мужчиной резус-положительной группы крови либо все дети (если мужчина гомозиготен), либо 50 % (если мужчина гетерозиготен) будут с резус-положительной группой крови. Для организма матери белки, детерминирующие резус-положительную группу крови, являются генетически чужеродными, и в ответ на парентеральное их попадание у нее вырабатываются антитела. Так как эритроциты плода чаще всего поступают в организм матери в последние недели беременности или при родах, то первая беременность обычно заканчивается благополучно. При повторной беременности сенсибилизированный материнский организм вырабатывает антитела, проникающие через плаценту в кровь плода и разрушающие резус-положительные эритроциты. У таких детей наблюдается гемолитическая болезнь новорожденных, для лечения которой производят обменное переливание крови. С каждой новой беременностью резус-положительным плодом количество антител нарастает, в результате чего гемолитическая болезнь может развиваться в ранние сроки беременностей, индуцировать гибель эмбриона или плода. Отсюда понятно, что девочкам и женщинам, имеющим резус-отрицательную группу крови, ни в коем случае нельзя переливать резус-положительную кровь, так как это может повлечь за собой бесплодие.
